النمذجة هي الاتجاه الثالث ، بعد التجريب والتحليل ، في تصميم الدواء الفعال. إنه يوسع بشكل كبير القدرات الاندماجية للباحث في التطورات المبتكرة. من خلال التجارب طويلة المدى ، تتيح لك النمذجة تسريع لحظة الحصول على النتائج وتضييق نطاق الخيارات قيد الدراسة.
يسمح لك نموذج الجرعات الفعال باستخدام هذه الأداة دون تحضير إضافي في العمل العملي على إنشاء الأدوية.
الاستخدام المحدود للنمذجة يرجع إلى نقص قابلية التصنيع في الاستخدام العملي. فيما يلي نموذج صرف يعتمد على عمل روبرت بالمر. يتم استكمال النموذج الأساسي بوظائف وواجهة جديدة ، كما يتم إضفاء الطابع الرسمي عليه كأداة.
يجري تطوير نموذج توزيع دواء PK / PD لدراسة تأثيره البيولوجي ، وتقييمه حسب درجة التغيير في العلامة الأكثر حساسية التي تشارك في آلية عمل الدواء.
يعتمد تكوين النموذج على وصف الحرائك الدوائية (الامتزاز والتوزيع والتخلص) وديناميكا الدواء (العلاقة بين تركيزه وتأثيره على الواسم) المميزة للمادة.
باستخدام نموذج PK / PD ، من الممكن تحديد الجرعة التي ستؤدي إلى الحد الأدنى من التأثير البيولوجي (MBE) للدواء ، وبالتالي الجرعات الأولية المحتملة للدواء.
قدم النموذج عقارًا TEST بناءً على آلية العمل التالية: ترتبط المادة subAN بالهدف الجزيئي المستهدف ، وتشكل stCOM معقدًا . العلامات البيولوجية هو THEN (الإشغال الهدف): المبلغ النسبي لل هدف ، المتعلقة subAN .
تم بناء هذا النموذج باستخدام مكونات مكتبة BioChem SystemModeler .
يشتمل النموذج على جزأين (بحجم ثابت):
- أساسي - حجرة ، حيث يحدث التفاعل الرئيسي ؛
- اللاحقة - مقصورة تشارك في إعادة توزيع الأدوية أو الربط غير النوعي.
مخطط النموذج
لوصف الحرائك الدوائية لـ subAN ، يتم إدخال البيانات التالية :
- من خلال سرعة ظهور subAN في المقصورة الأساسية ؛
- للقضاء على subAN عن طريق الإزالة المباشرة وربط الأهداف مع تدهورها اللاحق.
يتم وصف الديناميكيات الدوائية لـ subAN من خلال تفاعلات التوليف المستهدف والتدهور والربط المستهدف .
يتم تحديد ميزات التفاعلات الكيميائية (معاملات القياس المتكافئ ، المعدلات) ، وتركيزات الركائز والكواشف من خلال المعلمات المعتمدة والمستقلة على المدخلات
في هذا النموذج ، يتم وصف معدلات التفاعل بواسطة المعلمات التي أدخلها المستخدم ، بما في ذلك:
ke l للتفاعل الفرعي-> remove_subAN ؛
لمحة عن رد فعل stBIN-> deg_complex ؛
ksyn لتفاعل الاندماج المستهدف ؛
kdeg لرد الفعل الهدف-> deg_target .
دعونا نرى كيف يعمل النموذج. لتبسيط عرض النموذج ، نفترض أن تفاعل الارتباط الرئيسي للمادة الفعالة مع الجزيئات المستهدفة يحدث في بلازما الدم.
دعونا نشكل إشارة إدخال . من الواضح أن معدل ظهور subAN في المقصورة الأساسية يعتمد على الجرعة الإجمالية للدواء ( الجرعة ) ومسار الإعطاء.
للتسريب في الوريد ، اضبط الوقت ( التسريب T ). ثم يكون معدل ظهور الدواء في البلازما خلال فترة التسريب ( الجرعة / التسريب T ).
ولذلك، فإننا تشكيل إشارة الدخل عن طريق تحديد وظيفة دالة متعددة التعريف وجود قيم الجرعة / infusionT إلى infusionTدقيقة و 0 خلاف ذلك.
دعنا نختار بيانات محددة ونحاكي النموذج.
دعونا ننظر في ديناميات تركيز المادة والهدف في البلازما.
تظهر الرسوم البيانية أن تركيز الدواء المدار في البلازما يصل على الفور تقريبًا إلى الذروة ، ثم ينخفض بشكل غير خطي نتيجة لتوزيع المادة والقضاء عليها. ينخفض تركيز الجزيئات المستهدفة الحرة عن طريق الارتباط بالمادة ، ثم يعود ببطء إلى المستوى الأولي مع تناقص كمية المادة.
حساب الحد الأدنى من التأثير البيولوجي . بصفتنا MBE ، نأخذ 10٪ من TO . ثم تحديد جرعة البدء الموصى بها هو إيجاد جرعة subAN التي ستعطي 10٪ TO .
دعنا نقدر الحد الأقصى للحمل المستهدف في المثال المعطى.
يبلغ الحد الأقصى للحمل المستهدف 97٪ تقريبًا. هذا أعلى بكثير من الهدف 10٪ ، أي. جرعة 20 ملغ عالية جدا.
اختيار الجرعات . دعونا نحدد أدنى تركيز يتم فيه ملاحظة MBE المرتبط بالحد الأقصى لشغل الأهداف (بحد أدنى على الرسم البياني). للقيام بذلك ، نقوم بإنشاء رسم بياني لاعتماد الحد الأقصى من TO على الجرعات المستخدمة من 0 إلى 100 ملغ. نظرًا لأن التأثير الأقصى لوحظ في الساعات الأولى من التطبيق ، فإننا نقوم بمحاكاة النموذج لمدة 6 ساعات.
لنقم بإنشاء جدول محاكاة لكل جرعة.
نقوم ببناء رسم بياني لاعتماد الحد الأقصى من TO على الجرعات المدروسة.
باستيفاء البيانات ، نحصل على الحد الأدنى للجرعة ، والاستجابة القصوى التي تتوافق مع 10 ٪ TO: 0.327698.
لفهم كيفية استمرار التفاعل مع المعلمات الأخرى لإشارة الإدخال والنموذج نفسه ، يمكنك إنشاء بنية تفاعلية .
سيسمح لك بتقييم التغييرات في إشارات الخرج عندما تقوم بتغيير المعلمات. على سبيل المثال ، يوضح الشكل الأول نتائج البيانات الأولية ، والثاني: النتائج عند تغيير الجرعة إلى 4 ؛ في الثالث - النتائج عند تغيير معلمات النموذج (حجم الحجرة وتركيز الجزيئات المستهدفة):
يمكن تكييف هذا النموذج بكل بساطة مع العمليات البيوكيميائية المختلفة التي تحدث في أنسجة وأعضاء الجسم وإضفاء الطابع الرسمي عليها كأداة (نموذج).